Меню Рубрики

В качестве раннего маркера диабетической нефропатии используется определение в моче

Маркеры доклинической диагностики диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа Текст научной статьи по специальности «Эндокринология медицинская. Расстройства питания и нарушения обмена веществ»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Лебедева Надежда Олеговна, Викулова Ольга Константиновна

В связи с прогрессирующим характером течения диабетической нефропатии (ДН) и ограниченной эффективностью терапии на выраженных стадиях, доклиническая диагностика данного осложнения, когда изменения в почках потенциально обратимы, приобретает особую актуальность. Однако исследование мочи на микроальбуминурию является единственным используемым в настоящее время методом ранней диагностики ДН. Статья представляет собой обзор литературы по изучению потенциальных маркеров доклинической диагностики ДН у пациентов с сахарным диабетом 1 типа , в том числе, данные новейших экспериментальных и клинических исследований в этой области.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Лебедева Надежда Олеговна, Викулова Ольга Константиновна,

Due to progressive nature of diabetic nephropathy (DN) and limited effectiveness of therapeutic efforts at clinically overt stages, diagnosis of pre-clinical (and, therefore, potentially reversible) DN is especially important. To date, however, test for microalbuminuria remains the only technique applicable for early diagnostics of DN. Current review addresses search for potential markers of pre-clinical stage of DN in patients with type 1 diabetes mellitus and embraces data from latest experimental and clinical studies in this area.

Текст научной работы на тему «Маркеры доклинической диагностики диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа»

Маркеры доклинической диагностики диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва (директор — академик РАН и РАМН И.И.Дедов)

В связи с прогрессирующим характером течения диабетической нефропатии (ДН) и ограниченной эффективностью терапии на выраженных стадиях, доклиническая диагностика данного осложнения, когда изменения в почках потенциально обратимы, приобретает особую актуальность. Однако исследование мочи на микроальбуминурию является единственным используемым в настоящее время методом ранней диагностики ДН. Статья представляет собой обзор литературы по изучению потенциальных маркеров доклинической диагностики ДН у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, в том числе, данные новейших экспериментальных и клинических исследований в этой области.

Ключевые слова: диабетическая нефропатия, сахарный диабет 1 типа, доклиническая диагностика, протеомный анализ

Pre-clinical markers for diagnosis of diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes mellitus

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russian Federation

Due to progressive nature of diabetic nephropathy (DN) and limited effectiveness of therapeutic efforts at clinically overt stages, diagnosis of pre-clinical (and, therefore, potentially reversible) DN is especially important. To date, however, test for microalbuminuria remains the only technique applicable for early diagnostics of DN.

Current review addresses search for potential markers ofpre-clinical stage of DN in patients with type 1 diabetes mellitus and embraces data from latest experimental and clinical studies in this area.

Key words: diabetic nephropathy, diabetes mellitus type 1, pre-clinical diagnostics, proteomic analysis

31 а последние десятилетия, в связи с развитием . новых лабораторных методов, изменились воз» можности и стандарты диагностики диабетической патологии почек [1]. Тем не менее, современные скрининговые тесты позволяют выявлять диабетическую нефропатию (ДН) только с 1-й клинической стадии — стадии микроальбуминурии (МАУ), пропуская при этом начальные структурные и функциональные нарушения, которые развиваются задолго до повышения экскреции альбумина. Наиболее ранние признаки поражения почек можно обнаружить уже в первые 5 лет от дебюта сахарного диабета 1 типа (СД1) [2]. По мнению ряда исследователей, именно в этот период начало профилактических мероприятий с целью предупреждения прогрессирования ДН может быть наиболее эффективно.

Во всем мире ДН и развившаяся вследствие нее хроническая почечная недостаточность (ХПН) являются лидирующей причиной смертности больных СД1 [2]. Появление МАУ уже свидетельствует о наличии склероза не менее 20—25% нефронов, а прогрессирование до стадии протеинурии — о потере 50—70% клубочков, что указывает на необратимое поражение почек, когда эффективность проводимой терапии крайне ограничена, и прогрессивное снижение фильтрационной функции становится неизбежным [1]. Кроме того, в последние годы все большее значение в патогенезе ДН придается

тубулоинтерстициальным нарушениям, которые, по данным ряда исследований, предшествуют развитию гломерулярных повреждений [3].

Все вышеизложенное определяет актуальность поиска ранних неинвазивных маркеров доклинической (до появления МАУ) диагностики ДН.

Потенциальные маркеры развития ДН можно разделить на несколько подгрупп: 1) маркеры тубулярного повреждения; 2) продукты обмена внеклеточного матрикса; 3) подоциты и маркеры их повреждения; 4) факторы роста и 5) иммуновоспалительные факторы. В качестве основного метода ранней диагностики поражения почек предлагается определение мочевой экскреции данных веществ. Отдельную значимую веху в доклинической диагностике ДН представляет протеомный анализ, основанный на исследовании белкового спектра мочи.

1. Маркеры тубулярного повреждения

N-ацетил-в-Б-глюкозаминидаза (NAG, N-acetyl-beta-D-glucosaminidase) — лизосомальный фермент, присутствующий во многих тканях организма. Наиболее высокая активность NAG выявлена в почках, где фермент секретируется эпителием проксимальных канальцев и участвует в деградации мукополисахаридов и гликопротеинов. В норме из-за высокой молекулярной

Сахарный диабет. 2012;(2):38-45

массы (150 000 Да) NAG не проходит через гломерулярный барьер. При повреждении клеток эпителия происходит высвобождение NAG, что приводит к увеличению концентрации фермента в первичной моче. Таким образом, уровень NAG отражает степень тубулярного повреждения.

В ряде работ показано, что увеличение мочевой экскреции NAG выявляется еще до повышения уровня альбуминурии (у пациентов с нормоальбуминурией (НАУ)) и прогрессивно возрастает с появлением МАУ [4]. Согласно данным Vishal S. Vaidya и соавт. [5], более низкое содержание NAG у пациентов СД1 с ДН на стадии МАУ являлось предиктором последующего регресса уровня альбуминурии до нормы, по сравнению с пациентами с высоким содержанием NAG в моче, у которых МАУ прогрессировала до макроальбуминурии.

В исследовании E.F. Kern и соавт. [6] определяли концентрации NAG в моче у больных СД1 с МАУ (n=91) и макроальбуминурией (n=55) по сравнению с группой здорового контроля (n=178). Было выявлено, что экскреция NAG — независимый предиктор развития МАУ и макроальбуминурии с высоким уровнем значимости (p

Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970

По материалам cyberleninka.ru

Диабетическая нефропатия (ДН) занимает одно из ведущих мест в современной структуре причин хронической почечной недостаточности. В статье обсуждаются общепризнанные и перспективные маркеры диабетического поражения почек, в т. ч. его ранних стадий.

Диабетическая нефропатия (ДН) – одно из самых частых, тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений сахарного диабета (СД). В последние годы ДН заняла лидирующие позиции среди причин терминальной почечной недостаточности в индустриально развитых странах. Неудовлетворительные результаты лечения ДН связаны со сложностью патогенеза, длительным бессимптомным течением, поздней диагностикой. Проведенные в разных регионах России выборочные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что среди больных СД фактическая распространенность поражения почек превышает регистрируемую в 2–3 раза [1].

В настоящее время не вызывает сомнения, что структурные и функциональные изменения почек появляются в первые годы течения СД. Наиболее ранние признаки почечного поражения включают гиперфильтрацию и клубочковую гипертрофию, далее развиваются утолщение и нарушение структуры базальных мембран, экспансия мезангия клубочков, перигломерулярный склероз, дистрофические и атрофические изменения канальцев, фиброз интерстиция, артерий и артериол [2, 3].

По нашим данным, выраженные изменения гломерулярного барьера, начальные признаки фиброзирования клубочков, интерстиция и сосудов почек у больных СД типа 1 (СД1) обнаруживаются уже на стадии микроальбуминурии (рис. 1, 2). На доклинических этапах ДН при нормальной экскреции альбумина с мочой (ЭАМ) и микроальбуминурии в почечных клубочках начинают накапливаться минорные (IV и VI типы) и интерстициальные (I и III типы) коллагены. В базальных мембранах канальцев и в интерстиции почек возрастает количество коллагена III, IV, в меньшей степени – I и VI типов [4, 5]. Это соответствует экспериментальным данным об активирующем влиянии гипергликемии на синтез коллагенов в клубочковых и канальцевых клетках [6], свидетельствует о раннем начале формирования фиброза почек при СД.

Появление протеинурии у большинства больных СД подтверждает выраженное и необратимое поражение почек [7]. Напротив, более ранние стадии диабетической нефропатии могут подвергаться обратному развитию. В ставшей классической работе P. Fioretto и соавт. показано, что начальные структурные изменения клубочков и интерстиция почек у больных СД1 с микроальбуминурией постепенно (в течение 10 лет) регрессируют при полном устранении гипергликемии после трансплантации поджелудочной железы [8, 9]. Использование современных технологий лечения позволило значительно снизить частоту развития поздних стадий ДН в ряде специализированных центров США, Швеции, Дании [10], а также России [8]. Эти данные указывают на то, что ранняя диагностика и лечение поражения почек имеют принципиальное значение для улучшения прогноза пациентов с ДН. В связи с этим продолжается поиск диагностических маркеров, которые бы отражали наиболее ранние стадии данного осложнения.

Альбуминурия. Выявление микроальбуминурии является стандартным методом диагностики ДН в клинической практике. Нижний порог диапазона микроальбуминурии (30 мг/сут, или 20 мкг/мин) заведомо выше, чем максимальные значения ЭАМ у здоровых лиц. Показано, что у здоровых взрослых альбуминурия обычно не превышает 15 мкг/мин, составляя в среднем около 5 мкг/мин [11]. В свою очередь наличие “высокой нормальной” ЭАМ у больных диабетом является предиктором развития микроальбуминурии [12–14]. Микро- и макроальбуминурия не представляют собой дискретные в клиническом отношении понятия, скорее их можно рассматривать как части континуума: повторные измерения ЭАМ у одних и тех же пациентов могут давать результаты в смежных диапазонах [15].

При оценке результатов определения альбуминурии у больных СД следует учитывать, что к увеличению ЭАМ могут приводить кетоацидоз, высокобелковая диета, чрезмерная физическая нагрузка, хроническая сердечная недостаточность, лихорадка, а также любое сопутствующее заболевание почек. В связи с этим определение микроальбуминурии нужно проводить после устранения кетоацидоза, инфекции мочевыводящих путей, перегрузки белком, на фоне нормальной температуры тела и обычной физической активности пациента. Для определения микроальбуминурии целесообразно использовать суточную порцию мочи. При использовании разовых (утренних) порций мочи необходимо пересчитывать альбуминурию на величину экскретируемого креатинина [15].

Средняя частота развития микроальбуминурии среди больных СД1 составляет 2,5–5,0 % в год. Большинство случаев микроальбуминурии выявляется при длительности заболевания от 5 до 20 лет, при дальнейшем увеличении длительности СД число новых случаев снижается [15]. Кумулятивная частота развития микроальбуминурии при длительности СД1 40 лет составляет 25 % [16]. При СД2 микроальбуминурия может регистрироваться уже в момент диагностики СД, что связано с длительным бессимптомным течением данной формы заболевания, частым наличием сопутствующей артериальной гипертензии и других нефропатий [15].

Распространенность микроальбуминурии при СД варьируется в различных популяциях и зависит от возраста пациентов, длительности диабета, качества контроля гликемии, наличия артериальной гипертензии и адекватности ее коррекции, этнических факторов и различий в протоколах исследования мочи [15]. Риск развития микроальбуминурии повышается с ростом уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и артериального давления [12, 16]. Дополнительное значение имеют дислипидемия [17, 18], наличие ретинопатии, курение [19], генетические факторы [20]. Дебют СД до пубертатного периода уменьшает риск повышения альбуминурии [17].

Российские национальные стандарты оказания помощи больным СД определяют необходимость проведения ежегодного скрининга на микроальбуминурию всем больным с момента постановки диагноза [21]. Исключение, согласно данным стандартам, представляют пациенты с СД1, заболевшие в раннем детском и постпубертатном возрасте. У этой категории больных предлагается начинать скрининг спустя 5 лет после постановки диагноза. Эта рекомендация вряд ли является оправданной в отношении больных, заболевших после пубертата. Наши данные [5] и исследования других авторов [16] свидетельствуют о нередком появлении микроальбуминурии при длительности СД1 до 5 лет при начале заболевания после пубертатного возраста.

В целом больные СД с микроальбуминурией имеют более выраженные структурные изменения в почках по сравнению с пациентами с нормальной ЭАМ. В частности, это касается толщины базальных мембран и объема мезангия, хотя четкую границу по этим параметрам между пациентами с нормо- и микроальбуминурией провести невозможно [22]. По нашим данным, фиброз отдельных клубочков, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз обнаруживаются преимущественно у больных СД1 с микроальбуминурией, но не у пациентов с нормальной ЭАМ [23]. При СД2 выраженность структурных изменений в почках в меньшей степени соответствует альбуминурии [22]. У трети больных СД2 с микроальбуминурией выявляется нормальная структура почек (особенно при световой микроскопии), еще у трети преобладают изменения сосудов и тубулоинтерстиция [2].

Представления об эволюции микроальбуминурической стадии ДН существенно изменились в последние годы. Результаты ранних работ свидетельствовали о том, что примерно у 80 % больных СД1 c микроальбуминурией в дальнейшем развивается выраженная ДН [24, 25]. Согласно более поздним исследованиям, только у 15–45 % больных с микроальбуминурией развивается постоянная протеинурия, у 25–58 % больных ЭАМ переходит в нормальный диапазон, у остальных микроальбуминурия сохраняется [26–28]. На риск трансформации микроальбуминурии в протеинурию у больных СД1 влияют уровень HbA1c и величина исходной ЭАМ [26]. Возврату ЭАМ в нормальный диапазон способствует достижение оптимального контроля гликемии, а также применение ингибиторов АПФ [29, 30].

Результаты исследований, проведенных в последние 20 лет, убедительно показали, что микроальбуминурия является не только фактором риска прогрессирования ДН, но и предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) показано, что микроальбуминурия сопряжена с повышением вероятности сердечно-сосудистых осложнений и смерти в среднем в 2, а риск развития застойной сердечной недостаточности более чем в 3 раза у больных СД2 с факторами сердечно-сосудистого риска [31]. По данным других проспективных исследований, наличие микроальбуминурии удваивает риск сердечно-сосудистых катастроф и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных СД2 [32, 33]. При СД1 микроальбуминурия также ассоциирована с сердечно-сосудистой смертностью [34]. По данным проспективного исследования FinnDiane (Finnish Diabetic Nephropathy study), наличие микроальбуминурии ассоциировано с увеличением общей смертности больных СД1 в 2,8 раза [35].

Неблагоприятное прогностическое значение может иметь даже “высокая нормальная” ЭАМ. Установлено, что повышенный риск нефропатии и сердечно-сосудистых катастроф имеют больные с СД2, у которых ЭАМ находится в пределах верхней трети нормального диапазона (20–30 мг/сут) [36]. Для прогноза развития ДН имеет значение не только исходная величина ЭАМ, но и темпы ее повышения внутри нормального диапазона в первые годы болезни [37].

Значение микроальбуминурии как универсального маркера неблагоприятного прогноза объясняется ее тесной связью с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [38].

Маркеры обмена внеклеточного матрикса. Центральную роль в склерозировании почек при СД играют нарушения обмена компонентов внеклеточного матрикса, прежде всего коллагенов и протеогликанов. С патологическим накоплением матрикса связано развитие гломерулярного и интерстициального фиброза. Поэтому показатели обмена матрикса изучаются в качестве потенциальных маркеров ДН.

На роль маркера диабетической нефропатии может претендовать динамика мочевой экскреции коллагена и его метаболитов. О состоянии обмена коллагена можно судить по содержанию различных типов коллагена и их метаболитов в моче. В ряде работ показано увеличение экскреции коллагена IV типа у больных СД с нефропатией [39–41]. Установлено, что мочевая экскреция коллагена взаимосвязана со степенью морфологических изменений клубочков, канальцев и интерстиция почек, отражает накопление коллагена в этих структурах [40]. По некоторым данным, содержание коллагена IV типа в моче в большей степени, чем альбуминурия, отражает процесс аккумуляции коллагена в почках [40] и более тесно связано с их фильтрационной функцией [39].

Другой подход к определению коллагена в моче у больных СД основан на выявлении продуктов обмена коллагена. Общепризнанным маркером коллагеновых белков и продуктов их расщепления является гидроксипролин. Увеличение экскреции пептидносвязанного и свободного гидроксипролина обнаружено у больных СД1 с микро- и макроальбуминурией [4].

Активность коллагенолитических ферментов и их ингибиторов в крови и моче также может быть использована для диагностики ДН. Важная роль изменений активности коллагенолитических ферментов из группы матриксных металлопротеаз (ММРs) в развитии нефросклероза объясняет попытки использовать их в качестве диагностических и прогностических маркеров ДН. Концентрация ММР-2 в крови и моче оказалась повышенной у больных СД1. Мочевая экскреция фермента показала взаимосвязь с наличием гиперфильтрации и микроальбуминурии [42]. Установлено, что признаком ДН при СД2 является повышенная активность ММР-9 в моче [41]. Повышение активности MMP-9 в плазме крови оказалось предиктором развития ДН у больных СД2 [43]. Наличие нефропатии у больных СД2 ассоциировано с повышенным уровнем тканевого ингибитора металлопротеиназ в крови [44].

Увеличение мочевой экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) – возможный маркер ДН. Для оценки метаболизма протеогликанов в клинике изучают количество и состав ГАГ, экскретируемых с мочой. Предполагают, что в норме ГАГ попадают в мочу только путем фильтрации; секреции и реабсорбции этих веществ не установлено. Имеются данные, что гиперэкскреция ГАГ может указывать на скрытую дисфункцию почечного фильтра. У больных СД с нормальной ЭАМ стимуляционная проба с лизином выявляет патологическое увеличение альбуминурии [45]. Нами установлено, что суммарная экскреция сульфатированных ГАГ увеличивается уже в первые месяцы клинического течения СД1 и достигает наибольших значений у больных с микро- и макроальбуминурией, коррелируя с объемом мезангия [5].

В норме основным видом ГАГ, определяющимся в моче, считают хондроитинсульфат, в качестве минорной фракции может присутствовать гепарансульфат. Оказалось, что появление микроальбуминурии у больных СД1 связано со значительным увеличением экскреции гепарансульфата [5, 46]. Поскольку гепарансульфат-содержащие протеогликаны определяют отрицательный заряд базальной мембраны клубочков и препятствуют прохождению через почечный фильтр отрицательно заряженных молекул альбумина, можно предполагать, что “потеря” гепарансульфата с мочой способствует повышению ЭАМ.

Таким образом, лабораторные маркеры метаболизма внеклеточного матрикса у больных СД дают ценную информацию о развитии процессов склерозирования в почках и могут использоваться в целях диагностики и мониторинга течения нефропатии. При оценке данных маркеров следует учитывать наличие сопутствующих заболеваний (недиабетические поражения почек, болезни костей, диффузные болезни соединительной ткани и др.), которые могут быть причиной изменений обмена матрикса.

Факторы роста и цитокины. Определение медиаторов фиброгенеза представляет собой новый подход к диагностике и мониторингу течения прогрессирующих заболеваний почек.

Повышение мочевой экскреции трансформирующего фактора роста β (ТФР-β) зафиксировано у больных СД с микро- и макроальбуминурией [47–48]. Это согласуется с данными литературы о повышении почечной экспрессии гена ТФР-β при СД [49]. В настоящее время ТФР-β рассматривается как ключевой медиатор в формировании нефросклероза. Патогенетическая роль ТФР-β связана с активацией синтеза коллагена и других компонентов матрикса в почках [5, 50]. По нашим данным, увеличение мочевой экскреции ТФР-β у больных СД1 на допротеинурических стадиях ДН коррелирует с толщиной клубочковой и канальцевой базальной мембран и взаимосвязано с появлением коллагена I типа в клубочках [5, 48]. Терапия ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II у больных СД сопровождается уменьшением мочевой экскреции ТФР-β, параллельным снижению протеинурии [51, 52].

Читайте также:  Как удаляют камни и песок из почек

У больных ДН наблюдается высокий уровень активной формы ТФР-β в сыворотке крови [53]. Установлено, что при ДН нарушена почечная регуляция уровня ТФР-β. Если в норме почки эффективно удаляют данный фактор из циркуляции, то у больных СД они, напротив, становятся его поставщиками [54].

Фиброгенный эффект ТФР-β в “диабетических” почках в значительной степени усиливается способностью этого медиатора активировать синтез фактора роста соединительной ткани (ФРСТ) – другого стимулятора продукции матрикса [55]. Экскреция ФРСТ с мочой резко возрастает у больных СД2 с микро- и макроальбуминурией, коррелируя с увеличением ЭАМ в динамике заболевания [56]. У больных СД1 с нефропатией повышение содержания ФРСТ в плазме крови коррелирует со снижением скорости клубочковой фильтрации и является предиктором развития уремии [57].

Инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1) вовлечен в развитие ДН начиная с самых ранних стадий данного осложнения. Обсуждается роль ИФР-1 в развитии гипертрофии почек, клубочковой гиперфильтрации и гломерулосклероза [5, 58]. Мочевая экскреция ИФР-1 возрастает по мере развития ДН, начиная со стадии микроальбуминурии [59, 60]. У больных СД1 без протеинурии экскреция ИФР-1 коррелирует с толщиной базальной мембраны клубочков и канальцев [60].

В последние годы большое внимание отводят фактору роста эндотелия сосудов (ФРЭС). Большинство авторов рассматривают его как патогенный фактор в развитии ДН, поскольку ФРЭС способен увеличивать проницаемость клубочковых капилляров, синтез компонентов матрикса и пролиферацию мезангиальных клеток [5, 61]. Нами и другими исследователями зафиксировано повышение мочевой экскреции ФРЭС у больных СД с протеинурией [60, 62]. Это согласуется с данными о возрастании экспрессии ФРЭС в почках у пациентов с ДН [63]. Содержание ФРЭС в моче больных СД1 коррелирует с объемом мезангия клубочков [60].

Хотя традиционно ДН рассматривают как невоспалительное поражение почек, в последние годы установлено, что в развитии данного осложнения принимают участие воспалительные реакции [64, 65], следовательно, развитие ДН может отражать и признаки активации некоторых воспалительных цитокинов, а атакже хемокинов. Выявлена ассоциация ДН с воспалительными маркерами [66, 67]. Показана роль мигрирующих в почки воспалительных клеток, прежде всего моноцитов/макрофагов, в развитии гломерулярного и интерстициального фиброза при СД [68, 69]. Установлено, что миграция мононуклеаров и реализация их активности осуществляются в тесном взаимодействии с резидентными клетками и внеклеточным матриксом почек. Важнейшую роль в этом взаимодействии играют провоспалительные цитокины, в частности интерлейкин-1β (IL-1β), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (МСР-1), хемокин, экспрессируемый и секретируемый Т-клетками при активации (RANTES) [65, 70].

Проведенное нами исследование показало повышение экскреции провоспалительных цитокинов у больных СД1: экскреция IL-1β была повышена при любой ЭАМ, экскреция MCP-1 – у больных с микро- и макроальбуминурией, экскреция RANTES – у больных с макроальбуминурией. У пациентов с допротеинурическими стадиями ДН экскреция цитокинов коррелировала с толщиной базальной мембраны клубочков и канальцев, при этом наиболее тесную взаимосвязь показал IL-1β [60]. Другие исследователи также зафиксировали повышение мочевой экскреции МСР-1 по мере развития ДН [71, 72]. Данные о гиперэкскреции IL-1β и RANTES получены нами впервые. Усиление экспрессии MCP-1 и RANTES в клубочках, в большей степени – в канальцах почек, обнаружено у больных СД с нефропатией. Показано, что активация транскрипции генов цитокинов в канальцах при ДН связана с воспалительной инфильтрацией интерстиция и степенью протеинурии [73, 74]. Повышение экскреции МСР-1 у больных СД2 с нефропатией оказалось прогностическим маркером снижения фильтрационной функции почек [55].

Таким образом, определение циркулирующих, особенно экскретируемых, фиброгенных факторов роста и провоспалительных цитокинов может использоваться для оценки процессов фиброгенеза и хронического воспаления в почках при СД.

В последние годы появились сообщения об увеличении мочевой экскреции ангиотензиногена [75], нефрина [76]; изменении экспрессии белков подоцитов в клеточном осадке мочи [77] у больных СД с различными стадиями нефропатии. Диагностическое и прогностическое значения этих маркеров нуждаются в уточнении. Новые перспективы для ранней диагностики ДН открывает протеомика мочи [78, 79].

Таким образом, в настоящее время стандартом обследования больных СД является определение альбуминурии. Микроальбуминурия является наиболее ранним маркером ДН, выявляемым в рутинной клинической практике. Проведенные к настоящему времени исследования доказали, что альбуминурия коррелирует с выраженностью морфологических изменений в почках, однако начальные структурные признаки ДН появляются при нормальной ЭАМ. Альбуминурия является достаточно вариабельной величиной, ее значимость как предиктора прогрессирования ДН далеко не абсолютна. В связи с этим актуальной задачей остается поиск других диагностических и прогностических маркеров диабетического нефросклероза. Перспективным направлением такого поиска является изучение маркеров обмена компонентов внеклеточного матрикса, факторов роста, цитокинов и других молекул, вовлеченных в развитие ДН.

По материалам lib.medvestnik.ru

Задуманные и разработанные эксперименты: PZ SJB BJ HM PR IR BMWR GN. Выполнены эксперименты: AA PZ SF KM KR HS BT. Проанализированы данные: PZ CF HM. Используемые реагенты / материалы / инструменты анализа: HJB MC JMR IR BMWR GN. Написал статью: AA PZ SJB HM GN.

¶ Членство в группе ПРОГНОЗИРОВАНИЯ предоставляется в Признании.

Анализ протеома мочи быстро появляется как инструмент для диагностики и прогноза в болезненных состояниях. Для диагностики диабетической нефропатии (DN) анализ мочи протеома был успешно применен в пилотном исследовании. Действительность ранее установленных протеомных биомаркеров в отношении диагностического и прогностического потенциала была оценена на отдельном наборе пациентов, набранных в трех разных европейских центрах. В этом случае контрольное исследование 148 кавказских пациентов с сахарным диабетом типа 2 и продолжительностью ≥5 лет, случаи DN были определены как альбуминурия> 300 мг / сут и диабетическая ретинопатия (n = 66). Контроль соответствовал полу и продолжительности диабета (n = 82).

Анализ протемов выполнялся вслепую с использованием капиллярного электрофореза высокого разрешения в сочетании с масс-спектрометрией (CE-MS). Данные оценивались с использованием ранее разработанной модели для DN. При отсутствии слепоты модель для DN показала чувствительность 93,8% и специфичность 91,4% при AUC 0,948 (95% ДИ 0,988-0,978). Из 65 ранее идентифицированных пептидов 60 были значительно различны между случаями и контролем этого исследования. В 300 мг / сут и известная открытая диабетическая ретинопатия. Требуется присутствие ретинопатии, чтобы убедиться, что альбуминурия является следствием диабетической нефропатии, а не недиабетической гломерулопатии. Биопсия почек была бы золотым стандартом для различения диабетической нефропатии и недиабетической гломерулопатии, но биопсия почек почти никогда не принималась у пациентов с диабетом, и в нескольких исследованиях указывалось, что запрос на ретинопатию является хорошей альтернативой для дискриминации между диабетическая нефропатия и недиабетическая гломерулопатия у пациентов с диабетом 2 типа с альбуминурией [24] — [26]. Критерии исключения — конечная стадия почечной недостаточности, известные причины почечной недостаточности, помимо диабета и некавказского этнического происхождения. Контроль проводился в рамках центра по гендерным вопросам и продолжительности диабета. Критерии исключения для контроля были микро-альбуминурия, некавказское этническое происхождение, а в случае использования препаратов, блокирующих РААС, неизвестный статус альбуминурии до начала лечения. Пациентов проспективно привлекали из амбулаторных клиник для диабета и нефрологии в трех участвующих центрах, расположенных в Зволле (Нидерланды), Граце (Австрия) и Праге (Чехия) соответственно.

Вторую мочу утром собирали, как описано [27], и хранили замороженную до -20 ° C. Аликвоту 0,7 мл оттаивали непосредственно перед использованием и разбавляли 0,7 мл 2 М мочевины, 10 мМ NH4OH, содержащим 0,02% SDS. Для удаления полипептидов с высокой молекулярной массой образцы фильтровали с использованием ультрацентрифугирующих фильтрующих фильтров Centrisart (отсечение молекулярной массы 20 кДа, Sartorius, Goettingen, Германия) при 3000 g до получения 1,1 мл фильтрата. Затем фильтрат обессоливали, используя колонку PD-10 (GE Healthcare, Швеция), уравновешенную в 0,01% NH4OH в воде с ВЭЖХ. Наконец, образцы лиофилизировали и хранили при 4 ° С. Незадолго до анализа CE-MS лиофилизаты ресуспендировали в воде с ВЭЖХ до конечной концентрации белка 0,8 мкг / мкл, проверенной с помощью анализа BCA (Interchim, Montlucon, France).

Анализ СЕ-МС проводили, как описано [27], используя систему капиллярного электрофореза P / ACE MDQ (Beckman Coulter, Fullerton, США), подключенную к Micro-TOF MS (Bruker Daltonic, Bremen, Germany). Методы сбора данных и MS были автоматически контролируются CE с помощью контактов-близких реле. Спектры накапливались каждые 3 с, в диапазоне от m / z 350 до 3000 Th. Точность, точность, селективность, чувствительность, воспроизводимость и стабильность подробно описаны в других разделах [27], [28]. Среднее изъятие образца в процессе приготовления составило

1 фмоль. Массовое разрешение было выше 8000, что позволило разрешить сигналы моноизотопных масс для z≤6. После деконволюции заряда массовая точность составляла 6). Аналитическую точность настройки оценивали по (а) воспроизводимости, полученной для повторного измерения одного и того же репликации, и (б) воспроизводимостью, полученной для повторной подготовки и измерения того же образца мочи. Чтобы обеспечить высокую согласованность данных, необходимо было определить минимум 950 пептидов / белков с минимальным разрешением MS 8000 в минимальном интервале времени миграции 10 минут.

Масс-спектральные ионные пики, представляющие идентичные молекулы при разных состояниях заряда, деконволюционировали в единичные массы с использованием программного обеспечения MosaiquesVisu [29]. Как время миграции CE, так и интенсивность ионного сигнала (амплитуда) показывают изменчивость, в основном из-за различного количества соли и пептидов в образце и, следовательно, нормализуются. Опорные сигналы 1770 мочевых полипептидов используются для калибровки CE-времени с помощью локальной регрессии. Для нормализации аналитических и дисперсионных разведений мочи интенсивность сигнала MS нормирована относительно 29 «домашних» пептидов, которые обычно присутствуют, по крайней мере, в 90% от всех образцов мочи с небольшим относительным стандартным отклонением, как подробно описано недавно [28]. Для калибровки выполняется локальная регрессия. Полученные пиковые списки характеризуют каждый полипептид своей молекулярной массой [Da], нормированным временем миграции СЕ [min] и нормированной интенсивностью сигнала. Все обнаруженные пептиды были депонированы, сопоставлены и аннотированы в базе данных Microsoft SQL, что позволяет провести дополнительный статистический анализ.

Данные текущих образцов были протестированы против ранее разработанной модели биомаркера для DN [1]. Rossing et al. определяемые и проверенные модели дифференциации диабетических пациентов типа 1 с макроальбуминурией и нормоальбуминурией после анализа CE-MS. Среди этих пациентов с диабетом 102 биомаркеры мочи значительно различались между пациентами с нормоальбуминурией и DN. Для уменьшения числа переменных использовалась процедура «take-one-out», уменьшающая количество биомаркеров до 65 без потери производительности в классификации. Модель биомаркера модели носителя (SVM) с этими 65 полипептидами идентифицировала пациентов с DN в слепом наборе данных из 70 человек (35 случаев и 35 контролей) со 100% -ной чувствительностью и 97% -ной специфичностью (AUC = 0,994).

Классификация на основе SVM на мочевом пептидоме была выполнена с использованием программного обеспечения MosaCluster (версия 1.7.0) [30]. Этот программный инструмент позволяет классифицировать образцы в пространстве с большими размерными параметрами с помощью обучения вспомогательной векторной машины (SVM). С этой целью MosaCluster генерирует полипептидные модели, которые полагаются на полипептиды, демонстрирующие статистически значимые различия при сравнении данных пациентов с конкретным заболеванием с контролем или другими заболеваниями, соответственно. Каждый из этих полипептидов представляет один размер в n-мерном пространстве параметров [9], [31] — [33]. SVM рассматривает точку данных (пробы плазменного образца) в виде p-мерного вектора (p числа использованного белка) и пытается отделить их с (p-1) мерной гиперплоскостью. Существует множество гиперплоскостей, которые могут классифицировать данные. Однако максимальное разделение (маржа) между двумя классами представляет дополнительный интерес, и поэтому выбирается гиперплоскость с максимальным расстоянием от гиперплоскости до ближайшей точки данных. Все маркерные белки используются без какого-либо взвешивания для создания n-мерного пространства классификации и отображения набора данных в пространстве классификации. Классификация выполняется путем определения евклидова расстояния от набора данных до гиперплоскости максимального размера n-1 (абсолютная величина нормального вектора) и направления вектора (класс 1 или класс 2).

По материалам rupubmed.com

Диабетическая нефропатия – специфические патологические изменения почечных сосудов, возникающие при сахарном диабете обоих типов и приводящие к гломерулосклерозу, снижению фильтрационной функции почек и развитию хронической почечной недостаточности (ХПН). Диабетическая нефропатия клинически проявляется микроальбуминурией и протеинурией, артериальной гипертензией, нефротическим синдромом, признаками уремии и ХПН. Диагноз диабетической нефропатии основывается на определении уровня альбумина в моче, клиренса эндогенного креатинина, белкового и липидного спектра крови, данных УЗИ почек, УЗДГ почечных сосудов. В лечении диабетической нефропатии показаны диета, коррекция углеводного, белкового, жирового обмена, прием ингибиторов АПФ и АРА, дезинтоксикационная терапия, при необходимости – гемодиализ, трансплантация почек.

Диабетическая нефропатия является поздним осложнением сахарного диабета 1 и 2 типов и одной из основных причин смерти больных с данным заболеванием. Развивающиеся при диабете повреждения крупных и мелких кровеносных сосудов (диабетические макроангиопатии и микроангиопатии) способствуют поражению всех органов и систем, в первую очередь, почек, глаз, нервной системы.

Диабетическая нефропатия наблюдается у 10-20% больных сахарным диабетом; несколько чаще нефропатия осложняет течение инсулинозависимого типа заболевания. Диабетическую нефропатию выявляют чаще у пациентов мужского пола и у лиц с сахарным диабетом 1 типа, развившемся в пубертатном возрасте. Пик развития диабетической нефропатии (стадия ХПН) наблюдается при продолжительности диабета 15-20 лет.

Диабетическая нефропатия обусловлена патологическими изменениями почечных сосудов и клубочков капиллярных петель (гломерул), выполняющих фильтрационную функцию. Несмотря на различные теории патогенеза диабетической нефропатии, рассматриваемые в эндокринологии, основным фактором и пусковым звеном ее развития является гипергликемия. Диабетическая нефропатия возникает вследствие длительной недостаточной компенсации нарушений углеводного обмена.

Согласно метаболической теории диабетической нефропатии, постоянная гипергликемия постепенно приводит к изменениям биохимических процессов: неферментативному гликозилированию белковых молекул почечных клубочков и снижению их функциональной активности; нарушению водно-электролитного гомеостаза, обмена жирных кислот, уменьшению кислородного транспорта; активизации полиолового пути утилизации глюкозы и токсическому действию на ткань почек, повышению проницаемости почечных сосудов.

Гемодинамическая теория в развитии диабетической нефропатии основную роль отводит артериальной гипертензии и нарушениям внутрипочечного кровотока: дисбалансу тонуса приносящей и выносящей артериол и повышению кровяного давления внутри клубочков. Длительная гипертензия приводит к структурным изменениям клубочков: сначала к гиперфильтрации с ускоренным образованием первичной мочи и выходом белков, затем — к замещению ткани почечного клубочка на соединительную (гломерулосклероз) с полной окклюзией клубочков, снижением их фильтрационной способности и развитием хронической почечной недостаточности.

Генетическая теория основывается на наличии у пациента с диабетической нефропатией генетически детерминированных предрасполагающих факторов, проявляющихся при обменных и гемодинамических нарушениях. В патогенезе диабетической нефропатии участвуют и тесно взаимодействуют между собой все три механизма развития.

Факторами риска диабетической нефропатии являются артериальная гипертензия, длительная неконтролируемая гипергликемия, инфекции мочевых путей, нарушения жирового обмена и избыточный вес, мужской пол, курение, использование нефротоксичных лекарственных препаратов.

Диабетическая нефропатия является медленно прогрессирующим заболеванием, ее клиническая картина зависит от стадии патологических изменений. В развитии диабетической нефропатии различают стадии микроальбуминурии, протеинурии и терминальную стадию хронической почечной недостаточности.

В течение длительного времени диабетическая нефропатия протекает бессимптомно, без каких-либо внешних проявлений. На начальной стадии диабетической нефропатии отмечается увеличение размера клубочков почек (гиперфункциональная гипертрофия), усиление почечного кровотока и увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Спустя несколько лет от дебюта сахарного диабета наблюдаются начальные структурные изменения клубочкового аппарата почек. Сохраняется высокий объем клубочковой фильтрации, экскреция альбумина с мочой не превышает нормальных показателей (

Начинающаяся диабетическая нефропатия развивается более чем через 5 лет от начала патологии и проявляется постоянной микроальбуминурией (>30-300 мг/сут. или 20-200 мг/ мл в утренней порции мочи). Может отмечаться периодическое повышение артериального давления, особенно при физической нагрузке. Ухудшение самочувствия больных диабетической нефропатией наблюдается только на поздних стадиях заболевания.

Клинически выраженная диабетическая нефропатия развивается через 15-20 лет при сахарном диабете 1 типа и характеризуется стойкой протеинурией (уровень белка в моче – >300 мг/сут), свидетельствующей о необратимости поражения. Почечный кровоток и СКФ снижаются, артериальная гипертензия становится постоянной и трудно корригируемой. Развивается нефротический синдром, проявляющийся гипоальбуминемией, гиперхолестеринемией, периферическими и полостными отеками. Уровни креатинина и мочевины крови находятся в норме или незначительно повышены.

На терминальной стадии диабетической нефропатии отмечается резкое снижение фильтрационной и концентрационной функций почек: массивная протеинурия, низкая СКФ, значительное увеличение уровня мочевины и креатинина в крови, развитие анемии, выраженных отеков. На этой стадии могут значительно уменьшаться гипергликемия, глюкозурия, экскреция с мочой эндогенного инсулина, а также потребность в экзогенном инсулине. Прогрессирует нефротический синдром, АД достигает высоких значений, развивается диспепсический синдром, уремия и ХПН с признаками самоотравления организма продуктами обмена и поражения различных органов и систем.

Ранняя диагностика диабетической нефропатии представляет собой важнейшую задачу. С целью установления диагноза диабетической нефропатии проводят биохимический и общий анализ крови, биохимический и общий анализ мочи, пробу Реберга, пробу Зимницкого, УЗДГ сосудов почек.

Основными маркерами ранних стадий диабетической нефропатии являются микроальбуминурия и скорость клубочковой фильтрации. При ежегодном скрининге больных с сахарным диабетом исследуют суточную экскрецию альбумина с мочой или соотношение альбумин/креатинин в утренней порции.

Переход диабетической нефропатии в стадию протеинурии определяют по наличию белка в общем анализе мочи или экскреции альбумина с мочой выше 300 мг/сутки. Отмечается повышение АД, признаки нефротического синдрома. Поздняя стадия диабетической нефропатии не представляет сложности для диагностики: к массивной протеинурии и снижению СКФ (менее 30 — 15 мл/мин), добавляется нарастание уровней креатинина и мочевины в крови (азотемия), анемия, ацидоз, гипокальциемия, гиперфосфатемия, гиперлипидемия, отеки лица и всего тела.

Важно проводить дифференциальную диагностику диабетической нефропатии с другими заболеваниями почек: хроническим пиелонефритом, туберкулезом, острым и хроническим гломерулонефритом. С этой целью может выполняться бактериологическое исследование мочи на микрофлору, УЗИ почек, экскреторная урография. В некоторых случаях (при рано развившейся и быстро нарастающей протеинурии, внезапном развитии нефротического синдрома, стойкой гематурии) для уточнения диагноза проводится тонкоигольная аспирационная биопсия почки.

Основная цель лечения диабетической нефропатии — предупредить и максимально отсрочить дальнейшее прогрессирование заболевания до ХПН, снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, инфаркта миокарда, инсульта). Общим в лечении разных стадий диабетической нефропатии является строгий контроль сахара крови, АД, компенсация нарушений минерального, углеводного, белкового и липидного обменов.

Препаратами первого выбора в лечении диабетической нефропатии являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): эналаприл, рамиприл, трандолаприл и антагонисты рецепторов к ангиотензину (АРА): ирбесартан, валсартан, лозартан, нормализующие системную и внутриклубочковую гипертензию и замедляющие прогрессирование заболевания. Препараты назначаются даже при нормальных показателях АД в дозах, не приводящих к развитию гипотонии.

Начиная со стадии микроальбуминурии, показана низкобелковая, бессолевая диета: ограничение потребления животного белка, калия, фосфора и соли. Для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний необходимы коррекция дислипидемии за счет диеты с низким содержанием жиров и приема препаратов, нормализующих липидный спектр крови (L-аргинина, фолиевой кислоты, статинов).

На терминальной стадии диабетической нефропатии требуется дезинтоксикационная терапия, коррекция лечения сахарного диабета, прием сорбентов, противоазотемических средств, нормализация уровня гемоглобина, профилактика остеодистрофии. При резком ухудшении функции почек ставится вопрос о проведении пациенту гемодиализа, постоянного перитонеального диализа или хирургического лечения методом трансплантации донорской почки.

Читайте также:  Растворение камней из почек препаратами

Микроальбуминурия при своевременно назначенном адекватном лечении является единственной обратимой стадией диабетической нефропатии. На стадии протеинурии возможно предупреждение прогрессирования заболевания до ХПН, достижение же терминальной стадии диабетической нефропатии приводит к состоянию, не совместимому с жизнью.

В настоящее время диабетическая нефропатия и развивающаяся вследствие нее ХПН являются ведущими показаниями к заместительной терапии — гемодиализу или трансплантации почки. ХПН вследствие диабетической нефропатии служит причиной 15% всех летальных исходов среди пациентов с сахарным диабетом 1 типа моложе 50 лет.

Профилактика диабетической нефропатии заключается в систематическом наблюдении пациентов с сахарным диабетом у эндокринолога-диабетолога, своевременной коррекции терапии, постоянном самоконтроле уровня гликемии, соблюдении рекомендаций лечащего врача.

По материалам www.krasotaimedicina.ru

Диабетическая нефропатия – двустороннее поражение почек, приводящее к снижению функциональной способности, и возникающее по причине влияния различных патологических эффектов, формирующихся при сахарном диабете. Это – одно из самых грозных осложнений сахарного диабета, который во многом определяет прогноз основного заболевания.

Следует сказать, что диабетическая нефропатия при сахарном диабете I типа развивается чаще, нежели при СД II типа. Однако, сахарный диабет II типа – более распространен. Характерной особенностью является медленное развитие патологии почки, и при этом большую роль играет продолжительность основного заболевания (сахарный диабет).

Прежде необходимо сказать, что развитие ДН не имеет прямой корреляции с уровнем глюкозы крови, а в некоторых случаях сахарного диабета – вовсе не развивается. На сегодняшний день нет однозначного мнения по поводу механизма развития ДН, однако основными теориями являются:

  • Метаболическая теория. Длительно существующая гипергликемия (высокий уровень глюкозы крови) приводит к различного рода биохимическим нарушениям (повышенное образование гликированных белков, прямое токсичное действие высокого уровня глюкозы, биохимические нарушения в капиллярах, полиоловый путь обмена глюкозы, гиперлипидемия), которые оказывают повреждающее воздействие на почечную ткань.
  • Гемодинамическая теория. Диабетическая нефропатия развивается вследствие нарушения внутрипочечного кровотока (внутриклубочковая гипертензия). При этом, первоначально развивается гиперфильтрация (ускоренное образование первичной мочи в почечных клубочках, с выходом белков), но затем происходит разрастание соединительной ткани со снижением фильтрационной способности.
  • Генетическая теория. Данная теория основывается на первичном наличии генетически обусловленных предрасполагающих факторов, которые активно проявляются под действием обменных и гемодинамических нарушений, свойственных сахарному диабету.

По всей видимости при развитии ДН имеют место все три механизма, более того они связаны между собой по типу формирования порочных кругов.

Патология является – медленно прогрессирующей, а симптомы зависят от стадии заболевания. Выделяют следующие стадии:

  • Асимптоматическая стадия – клинические проявления отсутствуют, однако о начале нарушения деятельности почечной ткани свидетельствует увеличение скорости клубочковой фильтрации. Может отмечаться усиление почечного кровотока и гипертрофия почек. Уровень микроальбумина в моче не превышает 30 мг/сут.
  • Стадия начальных структурных изменений – появляются первые изменения в строении почечных клубочков (утолщение стенки капилляров, расширение мезангиума). Уровень микроальбумина не превышает нормы (30 мг/сут) и все еще сохраняется повышенный кровоток в почке и, соответственно, повышенная клубочковая фильтрация.
  • Пренефротическая стадия – уровень микроальбумина превышает норму (30-300 мг/сут), однако не достигает уровня протеинурии (либо эпизоды протеинурии незначительны и непродолжительны), кровоток и клубочковая фильтрация обычно в норме, но могут быть повышены. Уже могут отмечаться эпизоды повышения артериального давления.
  • Нефротическая стадия – протеинурия (белок в моче) приобретает постоянный характер. Периодически может отмечаться гематурия (кровь в моче) и цилиндрурия. Снижается почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. Артериальная гипертензия (повышение артериального давления) приобретает стойкий характер. Присоединяются отеки, появляется анемия, повышается ряд показателей крови: СОЭ, холестерин, альфа-2 и бета-глобулины, беталипопротеиды. Уровни креатинина и мочевины незначительно повышены либо находятся в пределах нормы.
  • Нефросклеротическая стадия (уремическая) – фильтрационная и концентрационная функции почек резко снижены, что приводит к выраженному увеличению уровня мочевины и креатинина в крови. Количество белка крови значительно снижено – формируются выраженные отеки. В моче выявляются протеинурия (белок в моче), гематурия (кровь в моче), цилиндрурия. Анемия приобретает выраженный характер. Артериальная гипертензия имеет стойкий характер, а давление достигает высоких цифр. На данной стадии, несмотря на высокие цифры глюкозы крови, сахар в моче не обнаруживается. Удивительно то, что при нефросклеротической стадии диабетической нефропатии уменьшается скорость деградации эндогенного инсулина, а также прекращается выведение инсулина с мочой. В результате потребность в экзогенном инсулине снижается. Уровень глюкозы крови может снижаться. Данная стадия завершается хронической почечной недостаточностью.

В идеале, диабетическая нефропатия должна выявляться на ранних стадиях. Ранняя диагностика основывается на наблюдении за уровнем микроальбумина в моче. В норме содержание микроальбумина в моче не должно превышать 30 мг/сут. Превышение данного порога говорит о начальной стадии патологического процесса. Если микроальбуминурия приобретает постоянный характер – это свидетельствует об относительно скором развитии выраженной ДН.

Еще одним ранним маркером диабетической нефропатии является определение почечной фильтрации. С этой целью используют пробу Реберга, которая основана на определении креатинина в суточной моче.

На поздних стадиях диагностика не представляет сложностей и основывается на выявлении следующих изменений:

  • Протеинурия (белок в моче).
  • Снижение скорости клубочковой фильтрации.
  • Нарастание уровней креатинина и мочевины в крови (азотемия).
  • Артериальная гипертензия.
  • Возможно развитие нефротического синдрома, сопровождающегося выраженной протеинурией (белок в моче), гипопротеинемией (снижение белка крови), отеками,

При диагностических мероприятиях на предмет диабетической нефропатии очень важно проводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями, которые могут приводить к подобным изменениям в анализах:

  • Хронический пиелонефрит. Отличительными особенностями являются наличие характерной клинической картины, лейкоцитурии, бактериурии, характерной картины при ультразвуковом исследовании и экскреторной урографии.
  • Туберкулез почек. Отличительные особенности: отсутствие роста флоры при наличии лекоцитурии, обнаружение микобактерий туберкулеза в моче, характерная картина при экскреторной урографии.
  • Острый и хронический гломерулонефрит.

В некоторых случаях, с целью уточнения диагноза проводится биопсия почки. Вот некоторые показания к проведению диагностической биопсии почек:

  • Развитие протеинурии ранее чем через 5 лет после развития сахарного диабета I типа.
  • Быстрое нарастание протеинурии или внезапное развитие нефротического синдрома.
  • Стойкая микро- или макрогематурия.
  • Отсутствие поражения других органов и систем, характерных для сахарного диабета.

Профилактика диабетической нефропатии должна начинаться как можно раньше, а именно с первого дня установления диагноза сахарный диабет. В основе профилактики лежит контроль за уровнем глюкозы крови, метаболическими нарушениями. Важным показателем является уровень гликированного гемоглобина, который свидетельствует о качестве коррекции уровня глюкозы.

В качестве профилактики должны назначаться ингибиторы АПФ (снижают артериальное давление, а также устраняют внутриклубочковую фильтрацию) даже при нормальных цифрах артериального давления.

Переход от профилактики к лечению должен происходить при формировании пренефротической стадии (III ст.) :

  • Диета (ограничение потребления животных белков).
  • Ингибиторы АПФ.
  • Коррекция дислипидемии

Лечение диабетической нефропатии в IV стадии (нефротическая):

  • Низкобелковая диета.
  • Бессолевая диета.
  • Ингибиторы АПФ.
  • Коррекция гиперлипидемии (диета с низким содержанием жиров, лекарственные средства нормализующие липидный спектр крови: симвастин, никотиновая кислота, пробукол, липоевая кислота, финофибрат…) .

В связи с тем, что при развитии IV стадии ДН может развиваться гипогликемия (снижение уровня глюкозы крови), следует более тщательно подходить к контролю глюкозы крови, а зачастую приходится отказаться от максимальной компенсации глюкозы крови (в связи с вероятность развития гипогликемии).

На пятой стадии к вышеперечисленным лечебным мероприятиям присоединяются:

  • Нормализация уровня гемоглобина (эритропоэтин).
  • Профилактика остеопороза (витамин D 3).
  • Решение вопроса о гемодиализе, перитонеальном диализе и трансплантации почки.

По материалам www.urolog-site.ru

Комплекс поражений почечных структур при сахарном диабете носит название диабетической нефропатии. Негативные влияния на сосуды почек и состояние клубочковой фильтрации имеют место с момента манифестации болезни.

Темпы прогрессирования патологии почек при диабете во многом определяются степенью компенсации нарушений углеводного обмена и контролем уровня артериального давления. На стадии уремии больные нуждаются в гемодиализе или трансплантации почки.

В индустриальных странах сахарным диабетом страдает до 5–10% населения. Исследователи отмечают тенденцию к повышению распространенности болезни. Одной из серьезных проблем считается диабетическая нефропатия, в финале приводящая к почечной недостаточности.

Поражение почек наблюдается в среднем у 40% пациентов. Нефропатия характерна для диабета любого типа. При этом у больных с 1 типом заболевания это осложнение является одной из главных причин ранней инвалидности и смертности.

Нефропатия при диабете – это целый комплекс изменений в артериях, клубочках, канальцевом аппарате, связанный с метаболическими нарушениями, изменениями гемодинамики, локальным повышением активности ренин-ангиотензиновой системы, генетическими факторами.

Распространенным вариантом диабетического поражения почек является гломерулосклероз. Он может быть диффузным, экссудативным, узелковым. Последняя форма специфична для сахарного диабета, обычно выявляется при 1 типе заболевания.

Помимо гломерулосклероза при диабетическом повреждении почек могут наблюдаться артериолосклероз, склероз почечной артерии, отложения липидов, полисахаридов, гликогена в области канальцев. Поиск вариантов патологии помогает в разработке эффективных методов профилактики и терапии.

Существует ряд теорий возникновения диабетического поражения почек. Наиболее изучены 3 теории, описывающие разные пусковые факторы развития патологии:

  • повреждение структур почек вследствие метаболических сдвигов,
  • негативное влияние гемодинамических нарушений,
  • реализация генетической предрасположенности.

Хроническая гипергликемия приводит к гиперфильтрации и внутриклубочковой гипертензии. Давление в клубочках определяется несколькими факторами, в том числе разницей диаметров входящего и отводящего сосудов.

Первый примерно в 2 раза шире второго. Метаболические нарушения, в первую очередь повышенные концентрации сахара крови, вызывают приток жидкости в кровеносное русло, снижение эластичности сосудистой стенки и, как следствие, увеличение диаметра входящих артериол.

Высокий сахар крови ведет к дополнительному повреждению эндотелия сосудов свободными радикалами. При этом защитные белки подвергаются гликированию и теряют свои антиоксидантные свойства.

Еще один важный фактор возникновения диабетической нефропатии – чрезвычайно высокая активность ренин-ангиотензиновой системы в почечной ткани. Огромные концентрации ангиотензина 2 приводят к повышению давления в клубочках за счет спазма выносящей артериолы. Кроме того, вещество способствует склерозированию тканей и структур.

Генетическая предрасположенность определяет развитие начальных этапов болезни. Одни типы полиморфизма генов АПФ и NO-синтетазы предрасполагают к формированию патологии почек, а другие предохраняют от нее. На стадии протеинурии генетические факторы уже не имеют существенного значения. На первый план среди причин прогрессирования болезни и появления тяжелой почечной недостаточности выходит уровень контроля артериального давления.

Гипертензия непосредственно влияет на давление внутри клубочков, влияя на скорость фильтрации крови. В итоге через гломерулярный барьер проникают белки, липиды, форменные элементы крови. Длительное повышение давления в клубочках вызывает их деструкцию и склерозирование.

Формированию диабетической нефропатии способствует высокобелковая диета. Количество белка в рационе должно быть нормальным, а при развитии недостаточности его потребление необходимо снизить. Высокобелковая диета способствует усилению патологических процессов:

  • росту давления и фильтрации в клубочках;
  • протеинурии, скоплению белков и липидов в почечных структурах;
  • возникновению ацидоза вследствие избытка азотистых шлаков;
  • повышенной активации факторов роста и прогрессированию склеротических процессов.

Поиск и исследование механизмов прогрессирования патологии значительно повысили эффективность методов профилактики и терапии этого тяжелого осложнения диабета. Не так давно нефропатию диагностировали и начинали лечить лишь на стадии клинических проявлений.

В настоящее время серьезное внимание уделяется выявлению доклинических маркеров диабетического поражения почек. Одним из основных показателей начала функциональных и структурных повреждений клубочкового аппарата является микроальбуминурия.

На современном этапе выделяют 5 стадий развития болезни. Первые три отображают доклинические изменения морфологии и функционирования почек. Последние две стадии соответствуют выраженным клиническим проявлениям диабетической патологии.

  • На первой стадии наблюдается острая гипертрофия и гиперфункция клубочков. При тщательном обследовании можно выявить повышение кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Эти изменения при адекватном лечении диабета полностью обратимы.
  • Для второй стадии – нормоальбуминурической, характерно появление начальных структурных повреждений артерий и базальных мембран клубочков. Экскреция альбуминов в пределах нормы, но постепенно нарастает, увеличиваясь примерно на 20% ежегодно.
  • На третьей стадии – начинающейся, появляется микроальбуминурия. Для нее характерно повышенное содержание альбуминов в суточной моче (30–300 мг). Помимо морфологических изменений клубочков на этой стадии специальные методы исследования могут показать повреждение канальцевых структур.
  • Для четвертой стадии характерна выраженная нефропатия. Клинически она проявляется протеинурией, гипертензией, отеками. В крови выявляется анемия, связанная с недостатком эритропоэтина.
  • Пятая стадия – уремическая. Почечная недостаточность характеризуется снижением клубочковой фильтрации. Появляются симптомы интоксикации из-за скопления продуктов обмена в крови. Развивается примерно через 20 лет от дебюта заболевания или спустя 5–7 лет от начала протеинурии.

На первых трех стадиях можно добиться восстановления плазмотока и нормализации проницаемости сосудов клубочков. Для этого следует поддерживать в норме сахар крови и системное давление. Повышенная проницаемость для альбуминов связана также с ангиопатией и повышенным холестерином крови.

Особенностью первых трех доклинических стадий заболевания является отсутствие жалоб и каких-либо клинических проявлений болезни. Обычные исследования также могут не показать структурных и функциональных изменений в почках на этом этапе болезни. Показатели креатинина, мочевины крови остаются в пределах нормы. Поиск микроальбуминурии требует использования специальных методик проведения анализа.

Клинические симптомы появляются на стадии выраженной нефропатии. К ним относятся:

  • Протеинурия (выделение белка свыше 500 мг за сутки). Осадок мочи обычно не меняется.
  • Отеки, появляющиеся вначале на лице и голенях, впоследствии распространяющиеся на другие участки и полости тела. Жидкость может накапливаться в брюшной, плевральной, перикардиальной полостях. Отеки устойчивы к терапии диуретиками.
  • Повышенное артериальное давление.
  • Скорость клубочковой фильтрации начинает снижаться, уменьшается почечный плазмоток.
  • Повышенный уровень креатинина, мочевины крови. Начало и прогрессирование почечной недостаточности.
  • Слабость, одышка при скоплении жидкости в полости плевры, присоединение или усиление сердечной недостаточности.
  • При диабете нефропатия обычно сопровождается признаками полинейропатии, ретинопатии, ишемической болезни сердца.
  • Анемия смешанного генеза.

При наступлении уремической стадии болезни наблюдается нарастание симптомов почечной недостаточности: прогрессирует артериальная гипертензия, отечный синдром усиливается вплоть до анасарки, беспокоит одышка, учащенное сердцебиение, может развиться отек легких. Для этого этапа характерно еще большее снижение уровня гемоглобина крови.

Уремия сопровождается скоплением токсических соединений в крови. На фоне выраженной интоксикации возникают зуд, появляется сухость и дряблость кожи, запах аммиака изо рта, рвота, развивается энцефалопатия. В тяжелых случаях выявляют шум трения перикарда. Определение клубочковой фильтрации показывает значительное снижение показателя – менее 10 мл/мин.

Для выявления начальных этапов патологии почек определяют скорость клубочковой фильтрации и наличие микроальбуминурии. Скрининг должен проводиться не реже раза в год. Поиск минимальных изменений функционирования почек при диабете необходим для своевременного оказания помощи пациентам и предотвращения прогрессирования болезни.

Существует несколько методов определения суточной экскреции альбуминов: анализ уровня белка в моче, собранной за сутки, за ночь или же в утренней порции мочи. В утренней моче подсчитывают отношение концентрации альбумина к содержанию креатинина. Такая методика более удобна и показывает довольно точные результаты, поскольку рассчитываемое соотношение коррелирует с уровнем экскреции белков в течение суток.

Скорость фильтрации в клубочках определяют по специальным формулам. Для расчета параметра пользуются значениями креатинина крови или клиренсом экзогенных препаратов. Фильтрационная функция почек показывает стадию диабетической нефропатии. На начальных этапах показатель возрастает в 2 и более раз – до 300 мл/мин. Развитие почечной недостаточности приводит к снижению скорости. В уремическую стадию параметр падает значительно ниже нормального уровня (7–10 мл в минуту и меньше).

Анализ мочи включает обязательное определение количества форменных элементов крови. В ходе диагностики необходимо исключить нефрит другого происхождения. Патология почек может быть вызвана воспалительными или аутоиммунными причинами. В спорных ситуациях может понадобиться чрескожная биопсия. Выявленные в биоптате патологические изменения должны показать характер имеющегося поражения почек.

Кроме того, при диабетической нефропатии анализируют уровни креатинина, мочевины крови. Канальцевые повреждения при диабете может показать определение активности органоспецифических ферментов.

На данный момент продолжается поиск новых эффективных методов диагностики ранних этапов поражения почек при диабете. Одной из перспективных методик является выявление генетической предрасположенности к патологии.

Основной задачей лечения диабетической патологии почек является поддержание нормальных уровней сахара крови и гликозилированного гемоглобина. Это достигается правильным подбором дозы и режима введения инсулина при первом типе диабета. Адекватность инсулинотерапии контролируется определением уровня гликозилированного гемоглобина, который должен быть не более 7%. При втором типе диабета, если показатели не соответствуют целевым, к терапии пероральными сахароснижающими средствами добавляют инсулинотерапию.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента показаны не только при гипертензии, но и при нормальном давлении. В последнем случае назначают низкую дозу препарата. За счет терапии удается нормализовать показатель и устранить негативное влияние активации ренин-ангиотензиновой системы. Результатом будет замедление прогрессирования диабетического поражения почек.

Давление необходимо поддерживать на нормальном уровне, не более 130/85 мм рт. ст. В комплексную терапию следует включить мочегонные препараты. При необходимости врач проводит поиск оптимальной схемы лечения гипертензии, позволяющей достигнуть целевых значений.

Для нормализации липидного состава крови назначают диету, рекомендуют увеличить физические нагрузки, отказаться от вредных привычек. Если модификация образа жизни не нормализует показатели холестерина и липопротеидов, назначают статины или фибраты.

При развитии уремии в комплекс мероприятий включают симптоматическую терапию: нормализацию электролитного баланса, дезинтоксикационную терапию. Повышение креатинина крови выше 500 мкмоль/л – показание для гемодиализа и поиска альтернативных методов решения проблемы, в частности, трансплантации почки.

Поиск новых препаратов, обладающих способностью уменьшить повреждение тканевых структур почек, продолжается. Проводятся исследования эффективности применения таких лекарственных средств, как Вессел Дуэ Ф, аминогуанидина.

Оптимальная компенсация сахарного диабета – не только лежит основа терапии на любой стадии болезни, но и главный способ профилактики диабетической нефропатии. Вторым важным условием предупреждения прогрессирования патологии является нормализация уровня артериального давления.

Профилактика нефропатии должна начинаться с общих мер, таких как активный здоровый образ жизни, правильный режим дня, процедуры закаливания, профилактика инфекций. Рекомендуется избегать вредных привычек, в частности, курения, употребления алкоголя и других.

Целью профилактики является предотвращение микроальбуминурии. Помимо компенсации диабета и поддержания оптимального уровня кровяного давления, внимание следует уделить коррекции липидного состава крови, соблюдению диетических рекомендаций, режима питания и физических нагрузок.

По мере прогрессирования заболевания пациенту необходимо строгое соблюдение диеты с ограничением приема не только углеводов, но и животных жиров, холестерина. Рацион не должен содержать большого количества белка, а при наличии симптомов снижения скорости клубочковой фильтрации употребление белковой пищи следует ограничить (под врачебным контролем). Объем выпиваемой жидкости уменьшают при появлении отеков. Ограничение соли необходимо с самого начала развития гипертензии.

Следует строго контролировать показатели сахара крови и артериального давления, не допуская их повышения. Для нормализации гемодинамики почек показано назначение блокаторов ренин-ангиотензиновой системы.

По материалам farmamir.ru